Antiagregante plaquetario más anticoagulante oral reduce el riesgo de ictus y aumenta el riesgo de hemorragia
En pacientes con ictus, fibrilación auricular (FA) y enfermedad cardiovascular (ECV), añadir un antiagregante plaquetario a un anticoagulante oral (ACO) no reduce los eventos isquémicos y duplica con creces el riesgo de hemorragia, según los resultados de un ensayo clínico aleatorizado, que se suspendió por inutilidad.
«Estos hallazgos sugieren que una estrategia de monoterapia con anticoagulantes parece más segura para la prevención secundaria del ictus en esta población de alto riesgo», declaró el investigador del estudio, Dr. Hiroshi Yamagami, de la División de Prevención y Tratamiento del Ictus del Instituto de Medicina de la Universidad de Tsukuba, Tsukuba, Japón.
El ensayo se suspendió por inutilidad tras el análisis provisional previsto.
Los hallazgos se publicaron en línea el 6 de octubre de 2025 en JAMA Neurology.
Falta de evidencia de alta calidad
La FA no valvular (FANV) y la ECV aterosclerótica (ECVAA) comparten factores de riesgo comunes, como la hipertensión y la diabetes, que frecuentemente son comórbidos. Las personas con ictus isquémico y tanto FANV como ECVAA se enfrentan a un riesgo elevado de ictus recurrente.
El enfoque terapéutico óptimo para estos pacientes sigue siendo incierto. Los ACO son el tratamiento estándar para prevenir eventos cardioembólicos, mientras que la terapia antiplaquetaria se utiliza habitualmente para controlar la enfermedad aterosclerótica.
“En pacientes con FA y enfermedad cardiovascular aterosclerótica, los médicos a veces añaden un agente antiplaquetario para cubrir el componente aterosclerótico, con la esperanza de reducir aún más los eventos isquémicos”, afirmó Yamagami.
“El desafío radica en que la combinación de agentes aumenta el riesgo de hemorragia, y la evidencia de alta calidad sobre el beneficio neto en esta población con patología dual ha sido limitada”, añadió.
El ensayo ATIS-NVAF incluyó a 316 pacientes con FANV y ECVA (definida como ictus isquémico debido a aterosclerosis de grandes arterias u oclusión de pequeños vasos, estenosis intracraneal o carotídea, o enfermedad arterial coronaria o periférica) en 41 centros de Japón. Los participantes tenían una edad media de 77,2 años y el 28,5 % eran mujeres.
Los participantes habían sufrido un ictus isquémico o un accidente isquémico transitorio en los últimos 8 días y hasta un año.
Los investigadores asignaron aleatoriamente a los participantes a monoterapia con ACO o a terapia combinada con un anticoagulante más un antiagregante plaquetario. La mediana de tiempo desde el inicio del ictus hasta la aleatorización fue de 21 días.
La elección del anticoagulante y el antiagregante plaquetario quedó a criterio del médico responsable. El tratamiento se inició en los 3 días siguientes a la aleatorización y se prolongó durante 2 años.
El apixabán fue el anticoagulante más prescrito, utilizado en el 38% del grupo de combinación y en el 46% del grupo de monoterapia, mientras que la warfarina se utilizó en el 6% de cada grupo. En el grupo de terapia combinada, el antiagregante plaquetario más común fue la aspirina (52%), seguida del clopidogrel (31%) y el cilostazol (17%).
Se realizaron evaluaciones clínicas al inicio del estudio y a los 6, 12, 18 y 24 meses. Todos los eventos fueron evaluados por un comité de revisión central, independiente y ciego.
El resultado primario fue una combinación de eventos cardiovasculares isquémicos (incluyendo ictus, infarto de miocardio, muerte vascular, embolia sistémica o revascularización urgente) o hemorragia mayor.
Se programó un análisis provisional de eficacia y futilidad al 50% de los eventos requeridos.
La incidencia acumulada del resultado primario fue del 17,8 % en el grupo de terapia combinada y del 19,6 % en el grupo de monoterapia (cociente de riesgos instantáneos [HR]: 0,91; IC del 95 %: 0,53-1,55; p = 0,64).
El resultado primario no presentó diferencias significativas entre los subgrupos, incluyendo edad, sexo, antecedentes de ictus isquémico o hemorragia mayor, presencia de estenosis de la arteria carótida o intracraneal, hipertensión, diabetes, dislipidemia e insuficiencia cardíaca congestiva.
En cuanto a los resultados secundarios, se produjeron eventos cardiovasculares isquémicos en el 11,1 % del grupo de terapia combinada y en el 14,2 % del grupo de monoterapia (HR: 0,76; IC del 95 %: 0,39-1,48; p = 0,41). La mayoría de los eventos fueron accidentes cerebrovasculares isquémicos, que se presentaron en el 9,2 % del grupo de combinación frente al 13,0 % del grupo de monoterapia (HR: 0,67; IC del 95 %: 0,32-1,39; P = 0,28).
Tasa de sangrado inesperado
La modesta reducción de eventos cardiovasculares isquémicos con la terapia combinada se vio contrarrestada por un riesgo de sangrado sustancialmente mayor. Se presentaron hemorragias mayores o no mayores clínicamente relevantes en el 19,5 % del grupo de combinación frente al 8,6 % del grupo de monoterapia (HR: 2,42; IC del 95 %: 1,23-4,76; P = 0,008).
Los resultados de los eventos cardiovasculares fueron decepcionantes, pero no particularmente sorprendentes, aunque las mayores tasas de sangrado fueron algo inesperadas, afirmó Yamagami. «Habíamos anticipado una reducción significativa de los eventos hemorrágicos».
Yamagami señaló que los ensayos previos generalmente favorecían la monoterapia directa con ACO frente a la terapia combinada porque reducía el sangrado sin comprometer la eficacia. Este nuevo ensayo se diferencia al incluir pacientes con accidente cerebrovascular que padecen tanto FA como ECVA, un grupo con un riesgo particularmente alto de recurrencia temprana.
Los eventos hemorrágicos más notables en el estudio fueron hemorragia gastrointestinal, que se presentó en el 6% del grupo de combinación frente al 3% del grupo de monoterapia, seguida de hemorragia intracraneal (4% frente al 3%), hemorragia nasal (4% frente al 0%) y hematuria (2% frente al 0%).
El diseño abierto del estudio podría haber introducido sesgos que podrían afectar la adherencia del paciente, la notificación de resultados y la toma de decisiones clínicas. Otras limitaciones incluyeron permitir a los médicos tratantes elegir el tipo y la dosis de ACO y antiagregantes plaquetarios, y la inclusión exclusiva de pacientes japoneses, en quienes los factores genéticos y ambientales pueden influir en la respuesta a la terapia antiplaquetaria.
Yamagami y sus colegas planean varios estudios de seguimiento para explorar si subgrupos específicos, como pacientes más jóvenes o personas con presión arterial bien controlada, podrían beneficiarse de la adición de terapia antiplaquetaria.
También planean investigar estrategias alternativas para reducir el sangrado, incluyendo el cierre de la orejuela auricular izquierda, la ablación con catéter combinada con terapia antiplaquetaria e inhibidores del factor XIa, una clase emergente de anticoagulantes dirigidos que pueden prevenir la formación de coágulos sin aumentar sustancialmente el riesgo de sangrado.
Además, planean evaluar si un tratamiento antiplaquetario muy corto y dirigido para indicaciones vasculares específicas podría reducir significativamente el riesgo sin un sangrado excesivo.
Beneficio «Incierto y No Comprobado»
En un comentario la Dra. Amy Guzik, profesora asociada de neurología y directora de los Servicios de Accidentes Cerebrovasculares y Teleictus de la Facultad de Medicina de la Universidad de Wake Forest en Winston-Salem, Carolina del Norte, señaló que el estudio representa una importante aportación a la literatura y que sus hallazgos podrían ser útiles en diversas poblaciones de pacientes.
Sin embargo, expresó su preocupación por ciertos aspectos del ensayo, señalando que la enfermedad aterosclerótica coexistente de la mayoría de los participantes era un accidente cerebrovascular aterotrombótico o lacunar, que generalmente se deriva de una enfermedad de pequeños vasos en las capas profundas del cerebro.
Clínicamente, estos accidentes cerebrovasculares suelen atribuirse a factores de riesgo no controlados, como la hipertensión, y la mayoría de los neurólogos no añadirían rutinariamente terapia antiplaquetaria a la anticoagulación, a diferencia de lo que ocurre en casos de enfermedad de grandes vasos en las arterias coronarias, carótidas o intracraneales mayores, afirmó Guzik.
Los participantes con estenosis sintomática de la arteria intracraneal o carótida y cardiopatía isquémica representaron solo una pequeña parte de la población del estudio, lo que dificulta la generalización de los resultados a estos subgrupos, añadió Guzik. También señaló que menos del 30 % de los participantes eran mujeres.
En un editorial acompañante, el Dr. Richard A. Bernstein, PhD, del Departamento de Neurología de la Universidad Northwestern de Chicago, y un colega afirmaron que el ensayo demuestra que la terapia combinada en pacientes con accidente cerebrovascular y FA aumenta significativamente el riesgo de hemorragia, a cambio de lo que, en el mejor de los casos, es un beneficio «incierto y no comprobado».
«Añadir antiplaquetarios a los ACO en pacientes con accidente cerebrovascular debería evitarse en general», escribieron. Los beneficios no están claros y los riesgos son graves.
El diseño del ensayo incluyó ciertas peculiaridades que afectan la interpretación, como la clasificación de los accidentes cerebrovasculares de pequeños vasos como enfermedad aterosclerótica, algo que la mayoría de los neurólogos no haría, escribieron.
El diseño del ensayo presentó algunas peculiaridades que influyen en la interpretación, una de las cuales fue contabilizar los accidentes cerebrovasculares de pequeños vasos como enfermedad aterosclerótica, algo que la mayoría de los neurólogos no haría, escribieron.
La inclusión de estenosis de grandes vasos, tanto sintomáticas como asintomáticas, también es problemática, ya que el riesgo de accidente cerebrovascular en las primeras es mucho mayor, añadieron.
De nuevo, muchos neurólogos no incluyen la aterosclerosis asintomática de grandes vasos en su algoritmo de elección de tratamiento. Los autores comentan que separar a los pacientes con aterosclerosis sintomática de los asintomáticos no afectó los resultados, pero en un estudio tan pequeño, esto es difícil de interpretar.
Además, la combinación de eventos isquémicos y hemorragia mayor como medida del beneficio neto debe interpretarse con cautela, señalaron. «La mayoría de los pacientes preferirían una hemorragia gastrointestinal a un ictus recurrente o un infarto de miocardio, por lo que considerar ambos como equivalentes podría no ser apropiado».
El estudio fue financiado parcialmente por el Programa de Investigación Iniciado por Investigadores de Trombosis de Japón, financiado por Bristol Myers Squibb y Pfizer. Yamagami declaró haber recibido subvenciones de Bristol Myers Squibb durante la realización del estudio y honorarios por conferencias de Abbott Medical Japan, Boston Scientific Japan, Bristol Myers Squibb, Daiichi Sankyo, Medtronic, Otsuka Pharmaceutical y Stryker fuera del trabajo presentado. Guzik declaró no tener ningún conflicto de intereses relevante.
