En los mamíferos, sólo el 3% del genoma está formado por genes codificantes que, cuando se transcriben en proteínas, garantizan las funciones biológicas del organismo y el desarrollo intrauterino de futuros individuos. Pero los genes no funcionan solos. Están controlados por otras secuencias del genoma, llamadas potenciadores, que, como interruptores, los activan o desactivan según sea necesario. Un equipo de la Universidad de Ginebra (UNIGE) ha identificado y localizado 2.700 potenciadores (entre millones de secuencias genéticas no codificantes) que regulan con precisión los genes responsables del crecimiento óseo. Este descubrimiento arroja luz sobre uno de los principales factores que influyen en el tamaño de los individuos en la edad adulta y explica por qué su fallo podría ser la causa de determinadas malformaciones óseas. Estos resultados se pueden leer en Nature Communications.
Altos o bajos, nuestra altura la heredamos en gran medida de nuestros padres. Además, muchas enfermedades genéticas afectan el crecimiento óseo, cuya causa exacta a menudo permanece desconocida. ¿Qué pasaría si se pudiera encontrar una explicación no en los genes mismos, sino en otras partes del genoma responsables de activarlos? Guillaume Andrey, profesor asistente del Departamento de Medicina Genética y Desarrollo de la Facultad de Medicina de UNIGE y del Instituto de Genética y Genómica de Ginebra (IGE3), que dirigió esta investigación, explica: «Las secuencias cortas de ADN, conocidas como potenciadores, dan la señal para la transcripción del ADN en ARN, que luego se traduce en proteínas. Si bien los genes que regulan la formación ósea y su ubicación en el genoma ya son bien conocidos, no es el caso de los interruptores que los controlan».
Huesos fluorescentes
Guillaume Andrey y su equipo han desarrollado una técnica experimental innovadora, galardonada en 2023 con el premio del Centro de Competencia Suizo 3R, que permite obtener embriones de ratón con una configuración genética precisa a partir de células madre murinas. «En este caso, nuestros embriones de ratón tienen huesos fluorescentes visibles mediante imágenes, lo que nos permite aislar las células que nos interesan y analizar cómo actúan los potenciadores durante el desarrollo óseo», explica Fabrice Darbellay, investigador postdoctoral en Laboratorio del profesor Andrey y primer autor de este trabajo.
El equipo monitorizó la actividad de la cromatina, la estructura en la que se empaqueta el ADN, específicamente en células óseas fluorescentes. Utilizando marcadores de activación genética, los científicos pudieron identificar con precisión qué secuencias reguladoras entraban en acción para controlar los genes responsables de la formación de hueso. Luego confirmaron su descubrimiento desactivando selectivamente los potenciadores sin afectar el gen codificante.
Luego observamos una pérdida de activación de los genes en cuestión, lo que indica que habíamos identificado los interruptores correctos y que su papel es crucial para el correcto funcionamiento del gen».
Fabrice Darbellay, primer autor
Mapeo tridimensional
De los 2.700 interruptores identificados en ratones, 2.400 se encuentran en humanos. »Cada cromosoma es una larga hebra de ADN. Como perlas en un collar, los potenciadores y los genes que controlan forman pequeñas bolas de ADN en el mismo hilo cromosómico. Es esta proximidad física la que les permite interactuar de forma tan controlada», explica Guillaume Andrey. Las variaciones en la actividad de estas regiones también podrían explicar las diferencias de tamaño entre los seres humanos: la actividad de las células óseas está efectivamente ligada al tamaño de los huesos y, por tanto, de los individuos.
Además, muchas enfermedades óseas no pueden explicarse por una mutación que afecte a la secuencia de un gen conocido. La respuesta podría encontrarse en otra parte, y más precisamente en las regiones del genoma no codificantes pero sí reguladoras. »Ya existen algunos casos documentados en los que la causa de la enfermedad ósea es una mutación en los interruptores, y no en los propios genes. Por lo tanto, es muy probable que se subestime el número de casos, especialmente cuando los genes de los pacientes parecen normales», explican los autores. Y más allá de las enfermedades óseas, las fallas de estos diversos interruptores genéticos, aún poco comprendidos, podrían ser la causa de muchas otras patologías del desarrollo.
Fuente: Universidad de Ginebra
Referencia:
Darbellay, F., et al. (2024). Paisaje potenciador condrogénico prehipertrófico del desarrollo de las extremidades y el esqueleto axial. Comunicaciones de la naturaleza. https://www.nature.com/articles/s41467-024-49203-2