Uso de microorganismos para tratar el cáncer

Los enfoques para tratar el cáncer son tan variados y numerosos como los propios cánceres, y van desde las estrategias quirúrgicas, quimioterapéuticas y radioterapéuticas más comunes hasta los enfoques inmunoterapéuticos y de edición de genes desarrollados más recientemente. Gracias a los avances recientes en nuestra capacidad para editar el genoma, algunos grupos de investigación están trabajando para crear bacterias terapéuticas con aplicaciones en una amplia gama de enfermedades.

Crédito de la imagen: nobeastsofierce 

Estos microorganismos pueden penetrar profundamente en el parénquima desordenado de los tumores mejor que muchos otros fármacos quimioterapéuticos de molécula pequeña. Una vez en su posición, pueden diseñarse para producir de forma innata compuestos de interés, como uno o más fármacos contra el cáncer con efectos potencialmente sinérgicos. Muchas bacterias anaeróbicas se dirigen y destruyen de forma innata a los tumores, y pueden modificarse para garantizar que no sean patógenas para los seres humanos y al mismo tiempo mantener esta propiedad.

Historia de la bacterioterapia

El uso de bacterias para el tratamiento del cáncer se ha investigado desde el siglo XIX, cuando William B. Coley inyectó microorganismos estreptocócicos en pacientes con cáncer inoperable en 1891. Se ha demostrado que las variaciones de este tratamiento son igualmente eficaces contra los carcinomas de huesos y tejidos blandos en particular. .

Durante los siguientes años, miles de pacientes recibieron este tratamiento en su hospital de Nueva York. A medida que la radio y la quimioterapia se volvieron opciones de tratamiento más disponibles, esta estrategia de tratamiento cayó en desuso; muchos otros investigadores médicos de la época no creían que la terapia pudiera ser eficaz.

Ahora podemos apreciar que esto podría considerarse una forma temprana de inmunoterapia, que induce al sistema inmunológico innato a atacar células o tejidos cancerosos mediante la exposición a patógenos leves.

Dirigirse a los tumores con bacterias

Muchos grupos de investigación que tienen como objetivo producir terapias contra el cáncer basadas en bacterias han demostrado la capacidad de generar cepas dirigidas a tumores altamente específicas que se acumulan exclusivamente en la ubicación deseada después de la administración intravenosa. Tanto los mecanismos de focalización activos como pasivos lo han logrado. Los mecanismos pasivos se refieren al atrapamiento dentro de la vasculatura altamente fenestrada y desordenada del tumor durante la circulación regular, mientras que los activos son aquellos impulsados ​​por interacciones entre las bacterias y el tumor.

Las bacterias pueden ser asistidas en la acumulación pasiva dentro de los tumores mediante la liberación de agentes inflamatorios como el factor de necrosis tumoral-α, que luego sirven para «sellar» las bacterias en su interior.

La focalización activa generalmente se refiere a la adición de ligandos que facilitan una interacción complementaria con los receptores de la superficie celular, lo que permite la entrada. Otras interacciones fisicoquímicas presentes de forma innata pueden inducir la acumulación de bacterias dentro de los tumores, como los anaerobios que son atraídos por el entorno con poco oxígeno del tejido tumoral.

También se pueden utilizar para la localización interacciones con una mayor especificidad. Por ejemplo, la bacteria Listeria puede infectar células dendríticas, macrófagos y células supresoras derivadas de mieloides, que luego se administran directamente al tumor. Aquí, las bacterias están protegidas de las células inmunitarias mientras están en tránsito hacia el sitio del tumor, mientras que las que permanecen en el tejido sano se eliminan rápidamente.

Siempre que se pueda extraer energía del medio ambiente a través de procesos metabólicos, estos microorganismos autopropulsados ​​pueden dispersarse profunda y ampliamente por todo el tejido tumoral.

De hecho, muchos estudios han demostrado que tres tipos distintos de colonias aparecen con frecuencia en todo el tumor una vez que se aplican las bacterias: grandes colonias en proliferación cerca de los vasos sanguíneos y colonias más pequeñas cercanas o profundas en el tejido.

Algunas bacterias son más eficientes para dirigirse selectivamente y penetrar en el tejido tumoral que otras, con formas modificadas de la cepa bacteriana S. Typhimurium que han demostrado relaciones de preferencia de captación de tumor: tejido sano de hasta 10.000: 1.

También se ha intentado con éxito introducir mutaciones específicas de nutrientes dependientes de las bacterias, eliminando la capacidad de metabolizar moléculas que se encuentran en todo el cuerpo, como la arginina, al tiempo que se promueve el metabolismo de las purinas, que son más comunes dentro de los tumores. Por lo tanto, se estimula el crecimiento de colonias dentro de los tumores en lugar de en otras partes del cuerpo.

Terapia de tumores con bacterias

Una vez dentro de un tumor, las bacterias pueden inducir de forma innata la regresión del tumor mediante varios mecanismos: induciendo apoptosis o autofagia, produciendo toxinas, consumiendo nutrientes de forma competitiva, regulación al alza de los antígenos que informan a las células dendríticas y regulación a la baja de las enzimas inmunosupresoras. Muchas células inmunes migran al sitio de la infección y posteriormente producen citocinas y quimiocinas como la interleucina y el factor de necrosis tumoral, que luego activan las células T y las células asesinas naturales.

Como se discutió, la tecnología moderna de edición de genes permite reutilizar los microorganismos como agentes anticancerígenos, siendo una de las alteraciones más importantes la atenuación de la virulencia. Este proceso permite que las cepas tóxicas se utilicen mejor y asegura que el sistema inmunológico no ataque a las bacterias prematuramente.

Tenga en cuenta que muchas de las acciones antitumorales de las bacterias son el resultado de su virulencia. Es fundamental asegurarse de que estas cepas no sean patógenas para los seres humanos y, al mismo tiempo, mantener su potencia frente a los tumores. Por ejemplo, las cepas de Salmonella se han diseñado para eliminar los genes responsables de la virulencia y la capacidad de producir inflamasomas y citocinas proinflamatorias retenidas.

El metabolismo de una bacteria puede modificarse para producir una molécula particular de interés, a menudo un fármaco citotóxico utilizado en la terapia del cáncer. Estos medicamentos son tóxicos para todas las células, por lo que imbuir a las bacterias con una señal de producción o liberación desencadenada una vez dentro del tumor sería ventajoso sobre la quimioterapia regular para disminuir los efectos fuera del objetivo.

Muchos tumores exhiben niveles bajos de oxígeno y pH, que las bacterias han aprovechado en escenarios de administración de fármacos. Por ejemplo, se puede hacer que una bacteria exprese la molécula solo en condiciones anaeróbicas. Dado que las bacterias se congregan en grandes cantidades dentro del tumor, la detección de quórum puede desencadenar la producción de fármacos. La introducción de otros desencadenantes externos, como productos químicos o luz, también se puede aplicar para lograr el mismo resultado.